A história de Gintama ocorre em Edo (hoje conhecida como Tóquio por causa de sua mudança de nome em 1868), o Japão, que foi conquistada por alieníginas chamados Amanto (天人, Pessoas do Céu?), no final do Período Edo. Os samurais do Japão lutaram contra os estrangeiros, mas, depois de derrotá-los, os Amantos colocou uma proibição na utilização das espadas. A trama é focada em um samurai excêntrico, Gintoki Sakata que ajuda o adolescente Shinpachi Shimura salvar sua irmã Otae de um grupo de alieníginas, que querem torná-la parte de um bordel. Impressionado com Gintoki, Shinpachi se torna seu aprendiz e trabalha com ele como um freelancer para pagar o aluguel mensal onde vive Gintoki, bem como saber mais sobre ele. Os dois resgataram uma adolescente alienígena chamada Kagura de um grupo de Yakuza, que queria usar a sua força sobre-humana para matar pessoas. Kagura se junta a Shinpachi e Gintoki para trabalhar como freelancer e os três ficam conhecidos como Yorozuya (万事 屋? Fazemos Tudo). Ao fazer o seu trabalho se deparam muitas vezes com a polícia (a força Shinsengumi), que normalmente se alia a eles no seu trabalho, uma vez que esse geralmente envolve criminosos perigosos. Eles também vêm ao encontro de antigos camaradas de Gintoki durante a invasão Amanto, incluindo o terrorista Kotaro Katsura que mantém um relacionamento amigável com eles, apesar de sua ambição de destruir o shogunato. Por outro lado, Shinsuke Takasugi atua como um antagonista principal ao longo da série, como ele quer destruir o shogunato de uma forma mais violenta do que Katsura.